L'équipe de recherche de l'institut Cochin "neutrophiles et vascularites", dirigée par le Pr. Véronique Witko-Sarsat et codirigée par le Pr. Luc Mouthon, s'intéresse aux mécanismes de l'inflammation au cours de maladies vasculaires, en particulier les vascularites auto-immunes.
L'équipe bénéficie d'un recrutement très spécifique de patients atteints de vascularite systémique du Centre National de Référence des Vascularites et de la Sclérodermie Systémique à l'Hôpital Cochin. Ses étroites relations avec le service de Médecine Interne dirigé par le Pr. Loïc Guillevin, ainsi que ses connections avec les différents services cliniques de l'hôpital Cochin, sont un atout certain pour mener une recherche multidisciplinaire, à la fois fondamentale et translationnelle vers la clinique.
3 thèmes de recherche focalisent l'équipe:
Thème 1|blue
Étudier les mécanismes fondamentaux de la résolution de l'inflammation et élucider les mécanismes régulant la mort cellulaire programmée du neutrophile.
Dans la normale, la durée de vie moyenne d'un neutrophile dans la circulation sanguine est de 10 à 12 heures et de 2 à 3 jours sur un foyer inflammatoire. La découverte de nouvelles protéines (comme la coronine-1A ou la PCNA), impliquées dans la survie du neutrophile et pouvant favoriser la persistance des neutrophiles au site de l'inflammation.
Des mécanismes complexes à l'intérieur du neutrophile bloquent sa mort cellulaire programée (apoptose). Cette nouvelle voie de survie dans les neutrophiles ouvre des perspectives intéressantes pour potentialiser la disparition de l'inflammation et donc des opportunités dans la conception de nouvelles molécules anti-inflammatoire.
Thème 2|blue
Etudier les mécanismes de l'activation du neutrophile et le rôle de la protéinase 3 (PR3) dans les vascularites systémiques auto-immunes et en particulier dans la granulomatose de Wegener asociée à la présence d'ANCA anti-PR3. (ANCA = autoanticorps "Anti-Cytoplasme des Polynucléaires Neutrophiles" Anti-Neutrophil Cytoplasmatic Antibodies.)
Bien que la PR3 occupe une place centrale au cours de la maladie de Wegener, ses fonctions sont encore mal connues. Il a été démontré que la PR3 ralentissait la disparition de l'inflammation. Les neutrophiles circulants dans le sang ne sont normalement pas activés. Il est classiquement admis, qu'au cours des vascularites, une infection va déclencher cette "pré-activation". Au cours de cette pré-activation, les neutrophiles vont produire des molécules d'adhésion à leur surface, en particulier la myélopéroxydase (MPO que l'on retrouve dans le syndrôme de Churg et Strauss et la Polyangéite microscopique) et la protéinase 3 (PR3)
(Pour info: Dans la prise de sang, les ANCA-c anti-MPO (myélopéroxidase) sont retrouvés dans certaines vascularites systémiques comme le syndrôme de Churg et Strauss, la micropolyangéite rarement le Wegener. Les ANCA-c anti-PR3 (protéinase 3) sont retrouvés dans 75% des cas de maladie de Wegener en phase active, rarement dans d'autres vascularites systémiques.). Ces molécules d'adhésion sont les cibles des ANCA qui vont venir se "coller" sur le neutrophile. Les neutrophiles, une fois activé par les ANCA, vont libérer leurs médiateurs toxiques qui seront à l'origine des lésions vcasculaires.
Le projet de recherche vise également à approfondir les découvertes faites au laboratoire, en particulier l'étude structurale de la PR3 afin de modifier sa fonction.
Thème 3|blue
Au cours des vascularites les pertubations du système immunitaire s'étendent à d'autres cellules telles que les cellules endothéliales
(cellules de l'endothélium qui est la couche la plus interne des vaisseaux sanguins. Celle qui est en contact avec le sang.)
et les cellules musculaires lisses (tissu musculaire lisse - également dénommé tissu viscéral par opposition au tissu squeletique.) qui présentent une activité observable et qui seraient également la cible d'autoanticorps.
Cette activité de recherche s'intéresse plus particulièrement aux aspects cellulaires et immunologiques du dérèglement de l'organisme dans les vascularites en cherchant à identifier les cibles de nouveaux autoanticorps. Cette recherche inclue les vascularites touchant les gros vaisseaux comme la maladie de Horton ainsi que les vascularites associées aux ANCA.
Des collections biologiques sont établies à partir de prélèvements sanguins permettant d'isoler les neutrophiles dans la granulomatose de Wegener, ou à partir de biopsie d'artères temporales permettant de cultiver les cellules musculaires lisses vasculaires dans la maladie de Horton, qui permettront, à l'aide d'analyses des protéines (protéomique) et du fonctionnement des gènes (puce à ARN) , d'avancer dans la compréhension des mécanismes à l'origine de ces maladies.
Conclusion|orange
Même s'il est difficile d'interpréter ou de retranscrire le langage médical, il faut retenir que la recherche ne stagne pas. Ces axes de recherche aident à mieux comprendre les mécanismes complexes de nos maladies, essentiels pour mettre au point de nouvelles thérapies, mieux adaptées et mieux ciblées.
La découverte récente de nouvelles protéines responsables de la survie des neutrophiles et de leur persistance est source d'espoir et signe de progrès pour nous autres patients.
